拮抗如故欢腾？揭开GCG靶点成药之迷

*仅供医学专科东说念主士阅读参考

一个“早早成名”，一个“青年可畏”，GCG与胰岛素成药之路为若何此不同？

胰高血糖素（GCG）四肢一种经典的激素，其发现已有100年的历史，然其成药之路却远不如他的“手足”胰岛素告成。东说念主们对GCG过甚受体的功能作用，崎岖求索，束缚钻研。直于当天，GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）的双靶点、多靶点欢腾剂，终于成为糖尿病和痴肥等代谢规模药物建树的重磅热门。

GCG成药之路几经曲折，曾经走入“死巷子”，最终才智柳暗花明又一村，咱们不禁意思意思：

同为胰腺两手足，GCG与胰岛素庆幸为若何此不同？

GCG受体拮抗剂建树何以走入死巷子？

GCG受体欢腾剂的背后有哪些探索？

GCG/GLP-1双受体欢腾剂临床数据是否稳当了咱们的期待？

让咱们随从纪立农教育，一同揭秘GCG药物的研发历程。

纪立农教育：咱们知说念在糖尿病的操办历史中，最早的操办，是科学家把狗的胰腺切除，发现其不会出现多饮、多食、多尿、体重下落的症状，是以就把胰腺和糖尿病干系在一齐。1922年，Banting发现了胰岛素，并诠释这种物资不错诊疗高血糖症。由此开启了以胰岛素为基础的药物研发，一齐荒谬告成。

但其实，紧随着胰岛素，1923年，Charles Kimball和John Murlin就在胰腺中发现了另一种物资，不错拮抗胰岛素的降糖作用、变成高血糖反映，并将其定名为 “胰高血糖素（glucagon）”，距今也已有百年历史[1]。

然则，不同于胰岛素，GCG的成药进程十分逶迤。

尽管东说念主们束缚深刻操办，了解GCG的结构、作用，并了解到其来自于胰岛α细胞的分泌。相较于胰岛β细胞分泌的胰岛素，GCG的分泌量长短常少的，一直莫得很好的测量关节，也妨碍了进一步对GCG在生理和病理生理中的操办。此外，早期操办发现，糖尿病患者的GCG的分泌是有增多的，但受限于测量技能，那时莫得把GCG升高着为糖尿病的病理生理特征详情下来。来自德国的科学家（Max T F Bürger等东说念主）发现，GCG的升糖作用，来自于顺利作用于肝脏，促进肝糖原领悟，升高血糖。自此，驾御包括胰岛素和GCG在内的胰腺激素诊疗血糖关联的内分泌代谢性疾病，成为了研发药物的主要标的。

纪立农教育：在这百年之中，GCG四肢药物的研发并不是一帆风顺的，致使不错说是几经曲折，“是欢腾，如故拮抗”？东说念主们为了弄清这个问题辛劳了几十年。

不能否定，在胰岛素的爽脆袒护下，上个世纪初关于GCG的药物研发，东说念主们先入之观点领先讨论将其四肢胰岛素的拮抗剂，比如，用作一种布置低血糖的急救药物来驾御于临床，于是GCG被制作成了打针剂，自后又发展成为鼻吸药物来使用，使血糖快速回升诊疗低血糖。

自后又有许多科学家讨论，试图研发胰高血糖素受体拮抗剂，来用于降糖，比如小分子能够单克隆抗体的胰高血糖素受体拮抗剂，但在临床磨砺中发现，这种药物会增多肝酶。这亦然基于GCG在肝脏参与三大养分物资代谢的迫切生理作用。但这种副反映，无疑扫尾了GCG在2型糖尿病（T2DM）诊疗中的发展，但目下仍有一些关联操办驾御于诊疗1型糖尿病，计划钠-葡萄糖共转运卵白2扼制剂（SGLT2i），减少酮症，这亦然为1型糖尿病患者使用SGLT2i药物开放了一个新的旅途。

纪立农教育：连年来，通过生理操办发现，GCG不错增多脂肪代谢，绝顶是肝脂代谢。自后愈加发现，迷惑GLP-1受体欢腾剂后，靶向GCG受体的双重或三重欢腾剂不错得到很好的均衡，不仅不错减重，还不错降糖，这么就有了GCG/GLP-1双受体欢腾剂这么的新药，在药物研发上取得了破裂，引起了群众的柔和，GCG四肢一个迫切的靶点，展当今群众的视线中。

在全球边界内，推动最快的GCG/GLP-1双受体欢腾剂是玛仕度肽，有望在来岁获批上市，后续还有其他的双重能够三重欢腾剂在临床操办中。

纪立农教育：不同于其他双重欢腾剂浅薄的“1+1”串联，玛仕度肽是在自然的东说念主体双欢腾肽——胃泌酸调治素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上纠正而成的。

OXM自身就不错同期欢腾GCG受体和GLP-1受体，通过关于自然OXM分子进行结构修饰的玛仕度肽，其半衰期为10天，不错满足每周一次的给药样子。

纪立农教育：玛仕度肽减重适合症的III期临床操办GLORY-1，是一项特地针对中国东说念主群的操办，其主要非常为诊疗32周减重百分比，玛仕度肽4mg、6mg诊疗组受试者体重较基线平均减少10.97%、13.38%，安危剂组减少0.24%。重要次要非常为诊疗48周减重百分比， 玛仕度肽4mg、6mg诊疗组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安危剂组减少0.47%[4]。

此项操办在本年的好意思国糖尿病协会（ADA）大会和欧洲糖尿病操办协会（EASD）大会齐取得了很大的柔和度，也被ADA大会评为本年度“首要破裂”。

玛仕度肽还有一项16mg的操办数据在EASD大会上公布，扫尾披露使用16mg玛仕度肽20周减重最高达21%[5]，这证明，在不赫然增多胃肠说念不良反映和反作用的基础上，咱们不错通过增多玛仕度肽的剂量，来进一步加强减重服从。咱们在国内也正在进行一项在BMI 30kg/m2以上东说念主群中赐与玛仕度肽9mg的减重临床III期磨砺，之前9mg的II期扫尾一经辅导其不错松开体重约17%，期待来岁III期操办公布扫尾。

此外，和度拉糖肽进行阳性对照的降糖临床操办DREAMS-2也取得了很好的扫尾。DREAMS-2（NCT05606913）是一项在既往采选二甲双胍计划或不计划SGLT2i或磺酰脲类药物血糖戒指欠安的成东说念主T2DM患者中，评估玛仕度肽联系于度拉糖肽的疗效和安全性的随即、开放性、为期28周的III期临床操办。操办扫尾披露，基于疗效预料主张，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组糖化血红卵白（HbA1c）较基线平均降幅分离为1.69%和1.73%，均优效于度拉糖肽1.5mg组（1.38%）（P值均＜0.01）。

玛仕度肽展现出稀罕的降糖、减重疗效，是全球研发推动最快的GCG/GLP-1双受体欢腾剂，这也体现了咱们国度研发和翻新的智商。目下玛仕度肽一经递交上市请求，请求减重和降糖两个适合症。咱们也期待玛仕度肽早日获益，插足临床，就业于咱们T2DM患者和痴肥症患者，为更多患者带来更多健康福祉。

众人简历

纪立农教育

众人简历（相片已获众人知情得意）

1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年时分在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和责任。

现任北京大学东说念主民病院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。

现任中国老年保健操办会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床操办专科委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国大夫协会内分泌代谢大夫分会副会长，中华医学会理事，中国提神学会常务理事，中国老年保健医学操办会常务理事，北京市医学会内分泌专科委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，宇宙卫生组织参谋人，海外糖尿病定约亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病战略构成员。曾任第一届中国大夫协会内分泌代谢大夫分会会长，第四届北京市糖尿病专科委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，海外糖尿病定约副主席，海外糖尿病定约西太平洋区（IDF-WPR）主席。

担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志参谋人， Journal of Diabetes Investigation 实践编委， Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱念念唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

参考文件：

[1]Wouter WH, etc. One hundred years after the discovery of insulin and glucagon: the history of tumors and hyperplasias that hypersecrete these hormones. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.

[2]André J Scheen ，et al. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies.Lancet Diabetes Endocrinol.2023 Feb;11(2):129-138.

[3]Sánchez-Garrido MA, et al. Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861.

[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).

[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.

“此文仅用于向医疗卫生专科东说念主士提供科学信息，不代表平台态度”